（2023-10-11 健康报）右位心患病风险为何呈指数级增长

日期：2023-10-11           来源：健康报（医视野·学术6）         作者：卢磊

       近日，复旦大学附属妇产科医院王红艳教授课题组联合上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心傅启华教授、洪海筏主任医师及华大基因张建国研究员，在《科学通报》（Science Bulletin）上发表研究论文。该研究揭示了右位心中存在“罕见LoF（功能丢失型）变异个数决定患病阈值”这种多因素遗传模式。同时基于斑马鱼模型，研究人员证实了核心基因对心脏畸形的遗传效应显著大于外围的关联基因，丰富了人们对复杂疾病全基因组模型下核心基因遗传贡献的理解。
　　出生缺陷是影响人口素质的重大疾病，因此受到全球共同关注。其中，先天性心脏病（CHD）的发病率已上升至1.7%。作为一类异质性的发育障碍，先天性心脏病具有单基因、寡基因以及多因素等多种遗传模式。遗传学研究表明，纤毛基因在先天性心脏病的发病机制中起着关键作用，这一结果已在大动脉转位（TGA）患者中得到证实。
　　右位心是指心脏主要位于右侧胸腔内、心尖指向右侧、相对于正常左侧位心脏错位的亚型，发病率约为十万分之八。右位心患者常伴发大动脉转位等复杂性先天性心脏病，手术治疗难度很大，患者死亡率高。复旦大学附属妇产科医院王红艳教授团队通过前期研究已经证实，复杂出生缺陷神经管畸形符合全基因组遗传模式假说。然而，对于右位心这类复杂先天性畸形，其遗传病因是否受纤毛基因驱动，以及是否适用于全基因遗传模式尚不清楚。
　　为了探究右位心的遗传致病因素，王红艳教授等合作团队首先对上海儿童医学中心的194名右位心患者进行临床表型分析，发现患者均合并不同类型的先天性心脏病，包括室间隔缺损（VSD，58.8%）、房间隔缺损（ASD，52.1%）、肺动脉狭窄（PS，54.6%）和右心室双出口（DORV，44.8%）等。
　　同时研究发现，纤毛相关基因罕见变异倾向于在右位心患者中富集，有近44%的右位心患者携带纤毛相关基因的LoF变异，这与已报道的研究相一致。团队进一步研究发现，个体携带“单例功能丧失性变异”（SLoFV）的总数目与右位心显著相关。当个体携带的SLoFV个数大于8时，携带者发生右位心的风险呈指数级增长。该现象被证实在大动脉转位队列中也成立，充分说明右位心患病阈值发现的可靠性。
　　此外，个体患右位心的风险随SLoFV数目的增加呈指数级增长。除了多基因效应累加导致右位心发生，团队在右位心患者中还发现，心脏特异性高表达基因显著高于组织增强性基因的遗传效应。这些分析结果依靠斑马鱼模型得到了进一步验证。
　　综上所述，该团队的发现揭示了复杂疾病右位心存在基于SLoFV的全基因组遗传风险阈值，并证实了不同类型基因对心脏致畸的效应差异，丰富了全基因组模型下对核心基因遗传效应的理解，为理解复杂疾病的遗传发病机制提供新的理论基础。
　　该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等支持。