配子源性疾病：表观遗传机制研究前沿进展

配子源性疾病：表观遗传机制研究前沿进展

       人类生长发育各个阶段所处的环境都会对健康产生影响。发育源性疾病，是指生命早期不良环境暴露引发的出生后不良健康状态，既可表现为发育迟缓和出生缺陷，也可表现为远期糖尿病、心血管病等慢性疾病，甚至可能出现隔代不良遗传风险。以往大多研究关注胎儿期宫内环境的影响。受精卵和早期胚胎时期，作为表观遗传重编程、细胞快速分化和器官发生的关键时间窗，也是环境干扰的敏感阶段。与早期胚胎和胎儿发育相比，配子（精子、卵子）发生和成熟阶段，历经时间更长，更易受到不良环境暴露的潜在影响。因此，提示我们将慢病的关注点进一步前移到配子发生期，即“配子源性成人疾病”。
       近日，复旦大学生殖与发育研究院黄荷凤院士团队在Science Bulletin发表了题为“The epigenetic mechanisms underlying gamete origin of adult-onset diseases”的专家评介文章，对配子源性成人疾病的表观遗传机制研究进行了总结和展望。
该文从“健康和疾病的发育起源”学说开始，概述了发育源性疾病的研究进程，以及生殖细胞表观遗传重编程及其介导获得性性状传递的机制研究进展。生殖细胞作为环境表观遗传信息的载体，可介导代间/跨代遗传效应。孕前营养、内分泌等不良环境可造成精子或卵子DNA 甲基化、组蛋白修饰或非编码RNA等改变，导致配子源性成人疾病发生。然而，由于卵母细胞和早期胚胎的稀缺性以及表观遗传重编程的复杂性，研究不良环境所致母源性疾病传代效应的分子机制一直存在瓶颈。该团队基于前期基础，近期发表的有关卵子源性糖尿病的研究，发现了孕前糖尿病可诱导卵母细胞中母源效应因子TET3表达降低和功能减弱，导致受精后雄原核去甲基化不全，早期胚胎中葡萄糖激酶Gck等一系列胰岛素分泌相关基因的启动子区呈现高甲基化状态，并以父本高甲基化的形式持续至子代胰岛，引起胰岛素分泌不足，诱发子代糖尿病风险。提示卵母细胞发育时期是一个对环境敏感的窗口期，母源TET3的正常功能作用于父源基因组，进而决定子代健康。
       综上，慢病的防治理念已经拓展至全生命周期，进一步研究环境影响生殖细胞表观遗传改变与子代健康之间的关系，将为配子源性糖尿病等慢病的早期有效防控及临床预警干预提供有价值的科学依据。
       复旦大学生殖与发育研究院的丁国莲为该文第一作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的陈宾为第二作者，黄荷凤院士及美国德克萨斯大学John R. McCarrey教授为共同通讯作者。该文章得到了国家自然科学基金基础科学中心项目和中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目资助。