卵巢癌在致女性肿瘤患者死亡原因中占主要地位，仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌。最新报道欧洲每年新发卵巢癌48000例，而每年卵巢癌患者死亡数为31000例；美国每年新发25500例，死亡数为16000例[1]。卵巢癌如此高的死亡率与其高复发率有关(约75%)，复发后再行化疗效果极差 。即使获得完全缓解的卵巢癌，一旦复发，其中位无进展生存期（PFS）仅为12~24个月。如何正确处理复发性卵巢癌是当前妇科肿瘤临床最为常见和亟待解决的问题。但在处理策略和治疗方法等方面还存在着一些分歧，至今国内外尚无统一意见。现将复发性卵巢癌的治疗进展综述如下。
复发性卵巢癌的诊断和分型
    复发性卵巢癌的诊断尚无一致标准,一般认为在经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解，停药半年后临床上再次出现肿瘤复发的证据，视为复发（Recurrence）。经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗但肿瘤仍进展或稳定，二探手术发现残余灶，或停化疗半年之内发现复发证据均视为未控(Failure of the treatment) [2]。
    分型如下：（1）化疗敏感型： GOG规定，初次采用以铂类为基础的化疗并已获得经临床证实的缓解，停化疗6 月以上病灶复发。（2）化疗耐药型：初期的铂类化疗有反应，但在完成化疗后6 个月内复发者。（3）顽固型（持续性卵巢癌）：:是指完成初次化疗后有反应并且明显缓解，但存在残余病灶者，譬如CA125升高、“二探”阳性者。（4）难治型：指对化疗没有产生最小有效反应的患者，初次化疗期间肿瘤稳定或进展者，约占20 %的病例。
    目前认为无铂缓解期为复发性卵巢癌治疗结局的重要参考因素，故现多分为两种类型，即将后三类归为铂类耐药型（无铂间期小于6个月），与铂类敏感型分开。
复发性卵巢癌的手术治疗
    复发性卵巢癌的二次或多次减瘤术：大多数复发性卵巢癌患者不能从二次减瘤术中受益。其主要原因为这些复发病灶很难手术完全切净，特别是耐药肿瘤对化疗不敏感，术后很快复发，不能达到延长生存期的目的。二次减瘤手术适应症：（1）一般情况好，能耐受手术；（2）术前做好评估，估计肿瘤可能被再次完全切除（病灶孤立，最好少于两个病灶、无腹水、肿瘤不固定、不累及重要脏器及大血管神经、前次手术肿瘤被完全切除）；（3）无治疗间隔>2年复发者其中50％以上肿瘤对化疗敏感，应行积极的二次减瘤术。
    DESKTOP研究证实复发性卵巢癌患者仅可从肿瘤能被完全切除的手术中获益。体能状态良好、第一次手术达到完全减瘤目的、没有腹水被认为是满意的肿瘤细胞减灭术的独立预测因素。三个因素都具备的为AGO评分阳性。研究认为AGO评分在超过2/3的复发性卵巢癌患者中被证实是预测完全切除的有用而可靠的工具。现已达成共识，若手术能够切除所有复发病灶同时又不带来严重并发症，则手术即可延长患者生存又可提高生活质量[3]。
复发性卵巢癌的化疗
    近年来，化疗的发展在一定程度上延长了复发性卵巢癌患者的生命，为她们带来了一线生机。用于治疗复发性卵巢癌的化疗药物很多，但目前尚不存在权威的、标准的化疗方案。多年来的研究表明肿瘤对铂类一线化疗的敏感性和无铂治疗间隔是影响二线治疗的主要因素。据此将复发性卵巢癌的治疗亦分为两类。
    铂类敏感型复发性卵巢卵巢癌化疗：铂类敏感的复发患者对进一步二线铂类化疗具较高的敏感性。停铂类化疗的时间越长，再治疗缓解的可能性越大，疗效一般随无治疗间隔（TFI）的延长而增高。初次治疗后无瘤生存超过两年，重新治疗缓解的可能性最大。可选择与一线化疗相似的方案，包括顺铂、卡铂、紫杉醇等，也可选择目前明确有效的二线化疗药物。
    单一用药： 卡铂(AUC 5~6， 疗程间隔3 周) 为最常用的化疗方案， 较顺铂的耐受性更好， 已成为铂类敏感型患者的标准单药化疗。卡铂引起的缓解率与PFS 长短呈正相关： PFS 为6~12 个月者， 再次用卡铂治疗的缓解率约25%~30%， 而PFS>24 个月的患者再次用铂类治疗时缓解率约60%~70%。另外紫杉醇、脂质体阿霉素、拓扑替康、吉西他滨等单药化疗， 其缓解率为20%~34%。与联合化疗相比，单一用药的效果如何呢？
    联合用药：ICON4/AGO对复发性卵巢癌多中心、平行、随机试验表明采用卡铂(AUC 5~6)+紫杉醇(175 mg/m2) 联合化疗者缓解率（66％）及总体生存期( overall survival, OS)为29个月，均高于单用卡铂化疗者（54％，24个月）。GEICO 也比较了卡铂+ 紫杉醇联合化疗与卡铂单药化疗治疗的疗效。结果联合化疗组的缓解率为75.6%，单药对照组为55.3%。GINECO Ⅱ期的一项随机试验比较了楷莱＋卡铂联合化疗原铂类和泰素类药物的复发性卵巢癌与卡铂单药化疗的疗效。结果联合化疗组的缓解率高于单药对照组，但中位总生存期无显著差异[4]。
    综合多项研究表明，联合化疗对生存率与生存质量的改善优于单药的序贯疗法。2006年FIGO临床指南提出：紫杉醇加卡铂为铂类敏感复发性卵巢癌的化疗选择，如果因病人神经毒性问题可以选用吉西他滨或脂质体阿霉素代替紫杉醇。
    Paul Sabbatini 等最新临床Ⅱ期研究应用紫杉醇前体药聚谷氨酸紫杉醇（PPX）联合卡铂治疗复发性卵巢癌治疗效果不逊于紫杉醇＋卡铂，而且不良反应低（脱发、肌肉关节痛、心脏神经损伤等），不需要预防用药。聚谷氨酸结合体能更易被肿瘤血管捕获，使更多的药物进入肿瘤而极少进入正常组织，从而减少化疗副反应。研究表明PPX 175 mg/m2 ，三周一疗程对复发性卵巢癌治疗效果是肯定的，但神经毒性高于PPX应用于其他组织肿瘤的报道。GOG正将PPX 135 mg/m2 ，四周一疗程的剂量研究卵巢癌缓解后的维持化疗，以期获得最小的有效治疗量以减少相关副反应[5]。
顺铂耐药复发性卵巢癌化疗
    该类患者治疗相当棘手，预后很差。原则上应选择未用过的，尤其是作用机制完全不同的药物化疗。或者鼓励患者参与临床试验，以期发掘并评价新的有效的抗癌药物。
    单一用药：1999 年美国国家食品与药品监督局正式批准将脂质体阿霉素Caelyx) 用于治疗紫杉醇和铂类耐药的卵巢上皮性癌，缓解率约20%。拓扑替康( 1.5mg/m2, 静脉滴注5d, 疗程间隔21d) 对顺铂耐药复发性卵巢癌的缓解率为14%~23%，拓扑替康3d 疗法( 2mg/m2, 静脉滴注3d, 疗程间隔21d) 可减少血液学毒性反应， 缓解率约32.1%。脂质体阿霉素引起的毒性反应主要是手—足综合征、胃炎及黏膜炎等，拓扑替康引起的血液学毒性反应较大，从总体的成本—效益分析看, 脂质体阿霉素比拓扑替康花费更低。有研究比较紫杉醇( 175mg/m2) 与脂质体阿霉素( 50mg/m2) 治疗铂类耐药型复发性卵巢癌的疗效， 发现两者在缓解率、PFS、OS 等方面均无差异。
    联合用药：有证据表明， 卵巢癌对顺铂的耐药性是可逆的，会随着PFS 的延长而丢失。对铂类耐药患者再用铂类为基础的联合化疗其PFS 更长。荷兰鹿特丹癌症研究所范德博格等报告，每周静脉给一次顺铂和每天口服依托泊苷治疗复发卵巢癌非常有效。 用该方法治疗80%有效(肿瘤缩小)，43%完全缓解(肿瘤消失)，这是前所未有的。尤其是对铂剂耐药的病人46%有效(而采用目前的治疗方法有效率不到15%)，29%完全缓解。另有研究证实顺铂+吉西他滨联合治疗铂类耐药复发卵巢癌可获43%~64%的缓解率，用卡铂替代会减少相关毒性。一项多中心、Ⅱ期临床试验对106 例铂类耐药复发卵巢癌采用脂质体阿霉素( 30mg/m2, d1) + 吉西他滨( 1000mg/m2, d1, 8) 联合化疗方案, 疗程间隔21d, 获得中位OS 为50 个月， 患者耐受性好， 毒副反应较轻[6,7]。
    NCCN肿瘤临床治疗指南推荐，复发卵巢癌可选择紫杉醇+卡铂或卡铂+吉西他滨，其他可选择的药物包括多西紫杉醇、足叶乙甙、拓扑替康、PLD及奥沙利铂等。
分子靶向治疗
    选择肿瘤细胞特异的靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，从而避免对正常细胞的伤害，取得高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤治疗者所认同。而分子靶向治疗的迅猛发展恰恰印证了这种理念在肿瘤临床治疗中的应用，随着对肿瘤分子生物学行为的不断深入了解，新的肿瘤特异位点的不断认识，新的靶向治疗药物也不断涌现。近年来，国内外开展了卵巢癌的分子靶向治疗的临床研究，主要用于复发或难治性卵巢癌。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。
    贝乏单抗（bevacizumab）的研究取得了较为一致的结果，显示出其单药治疗复发性卵巢癌的疗效。美国妇科肿瘤组（GOG）对复发性卵巢癌患者（极为化疗次数不超过2），其中铂类耐药者占44％，予贝乏单抗15mg/kg，每3周一次，结果表明治疗缓解率为21％，中位生存期为17个月。另有两项Ⅱ期临床试验报道了贝乏单抗联合口服环磷酰胺治疗复发性卵巢癌患者，直到患者不能耐受或肿瘤进展。结果其缓解率分别为24％和53.3％。现正有Ⅲ期临床研究开始将其用于卵巢癌术后的一线辅助化疗中。但其亦存在较多化疗副反应，如蛋白尿、高血压和出血等，但多数较轻微并存在自限性。严重副反应多见于肠穿孔及血栓形成等。研究表明其肠穿孔发生率可能与既往化疗次数有关，大于2次既往化疗出现肠穿孔几率明显升高。
    埃罗替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，目前日本临床完成检测已临床应用于晚期肺癌。美国PDHⅡ期研究联合贝乏单抗与埃罗替尼治疗复发性卵巢癌，证实其效果明显优于单一用药[8]。
    其他多种靶向治疗药物正在研究应用中，如：吉非替尼（依瑞沙），亦为表皮生长因子酪氨酸激酶的小分子抑制剂，可多途径阻断肿瘤细胞增殖、侵袭及生存的信号传递。其他靶向药物如西妥昔单抗、曲妥珠单抗、索拉非尼等在卵巢癌中也有研究。
其他
    激素治疗也被用于复发性卵巢癌的治疗。研究表明[9]上皮性卵巢癌相当一部分表达激素受体，雌激素受体67％，孕激素受体47％。08年美国得克萨斯大学Ⅱ期临床研究每日口服来曲唑2.5mg治疗复发性卵巢癌，直到肿瘤发展或产生毒性，1999年3月-2001年10月，先后33位晚期卵巢癌复发患者参与，其中78% 的患者接受过 1-2 次的化疗。应用 WHO 评估标准对其中的21位患者进行评价， 15%的患者出现客观反应， 疾病无进展期分别达36+、 27+、 17+ 月。3位患者(11%) CA125 水平下降超过50%，1位患者下降超过 75% ，总体反应率15% 。肿瘤标记物在5位患者(18%)中水平保持不变。研究未能发现肿瘤标记物的水平改变与ER/PR 表达存在相关性，但是来曲唑对于卵巢癌复发患者，尤其是对铂 类似物非敏感的患者，有确实的临床疗效，未来需要通过更深入、更大样本的研究以揭示其中隐含的作用机制。
    另外碳束辐射治疗及热辅助化学治疗等物理疗法也都被应用于复发性卵巢癌的治疗尝试。
    所有目前的化疗药物的疗效很难达到满意效果，但开发新药又非常困难，如何高效利用现有药物是一种有效途径。
    个体化治疗 目前有人提出依据肿瘤个体的特性有针对性地选择药物，即进行“个体化治疗”。 “个体化治疗”主要包括：在化疗前做药物敏感试验、p53基因治疗和吉非替尼分子靶向治疗等。现在又有人提出了一种新的个体化治疗方法——常规化疗药物疗效预测分子靶向治疗(PMTC)，即根据常规化疗药物所对应的疗效预测分子的表达情况，选择化疗药物。其理论根据是：已有研究发现,每种化疗药物都有其相应的疗效预测分子，例如p53阳性肿瘤对顺铂相对耐药，而对紫杉醇相对敏感；Pgp阳性肿瘤对紫杉醇相对耐药，而对吉西他滨相对敏感等。因此,可以根据不同肿瘤个体表达的疗效预测分子不同，选择预测敏感的化疗药物，避开预测耐药的化疗药物，以求达到最佳疗效，此方法命名为PMTC。这种方法检测结果可靠，通过选择作用强的常规化疗药物，既可避免药敏试验符合率低的缺点，又可避免“基因治疗”和“分子靶向治疗”作用弱的缺点。已有研究表明应用PMTC，卵巢上皮癌复发患者的临床缓解率显著高于传统化疗组。
    化疗耐药逆转 近年研究表明[10]，某些细胞因子(如TNF2α、IFN等)具有逆转肿瘤多药耐药的作用，并可提高肿瘤化疗疗效。重组改构人肿瘤坏死因子( recombinant mutant human tumor necrosis factor, rmh－TNF)是由国内学者通过蛋白质工程技术改造天然TNF的结构而研制出的一种高效、低毒的TNF突变体。已有研究发现其与顺铂联合应用于非小细胞肺癌细胞、脑胶质瘤细胞能增强DDP对细胞的杀伤效应,具有化疗增敏作用。最近研究证实将rmh－TNF作用于人卵巢癌细胞多药耐药细胞系SKOV3 /DDP,可通过下调MDR1 mRNA、GST2π蛋白表达,部分地逆转耐顺铂人卵巢癌SKOV3 /DDP的耐药性,可望成为卵巢癌综合治疗的一种新的辅助治疗药物。
    MDR1基因是卵巢癌耐药中发现最早的基因。研究表明MDR1、MDR3 与耐药有关] 。MDR1编码的蛋白产物P－gP，作为一种能量依赖性药物泵,能主动将细胞内的化学药物泵出细胞，降低细胞内药物浓度,并对不同结构的疏水亲脂类药物产生交叉耐药。铂类等抗肿瘤药诱导细胞MDR1表达是导致卵巢癌治疗失败的主要原因 。有研究表明体外可逆转多药耐药蛋白和P－gP介导的耐药的biricodar联合紫杉醇治疗45例紫杉醇耐药卵巢癌患者，3例部分缓解，12例处于稳定状态，31％患者血CA125水平下降达2年。
    GST是一种多功能药物代谢二相酶,可以催化谷胱苷肽( glutathione, GSH)与亲电子物质结合,使细胞毒性药物代谢成无毒物质,并可直接与代谢产物结合,加强其外排从而造成细胞耐药。研究表明GST2π在DDP耐药中起主要作用通过抑制GST的功能可以提高卵巢癌患者术后化疗的敏感性及生存率。TLK-286是GST激活的前药物，该药已在临床Ⅰ期临床研究中证实对卵巢癌有效。美国一些TLK286的三期RCT研究正在进行中，预计即将公布结果。
    相信随着对卵巢癌化疗耐药机制的研究及分子生物学治疗进展，通过借鉴其他恶性肿瘤的成功经验，复发性卵巢癌的治疗的前景将会更加广阔。