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药品注册管理办法(四)

  四、申报资料项目表及说明
  (一)申报资料项目表

注:1.“+”指必须报送的资料和/或试验资料。
  2.“±”指可以用文献资料代替试验资料。
  3.“-”指可以无需提供的资料。
  4.“*”指按照说明的要求报送资料,如*6,指见说明之第6条。
  5.“△”指按照本附件“五、临床试验要求”中第4条执行。
  6.文献资料为所申请药物的各项药理毒理(包括药效学、作用机制、一般药理学、毒理学、药代动力学等)研究的文献资料和/或其文献综述资料。
  (二)说明
  1.申请注册分类1~5的品种,按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1~30(资料项目6除外);临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料1~6、资料项目12和14、临床试验资料28~32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料,并按申报资料项目顺序排列。
  对于注册分类1的品种,临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果,重新整理报送资料项目1~30的全部资料。
  同时申请注册属于注册分类3的原料药和属于注册分类6的制剂的,其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
  2.申请注册分类6的药品,按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1~16和28~30。需进行临床试验的,在临床试验完成后报送资料项目28~32以及其他变更和补充的资料,并按申报资料项目顺序排列。
  3.申请注册分类6的药品,应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究,按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的,应按照新药的要求进行质量研究,必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。
  4.单独申请注册药物制剂,必须提供原料药的合法来源证明文件,一式2份,分别放入资料项目2的资料(证明性文件)和资料项目13号的资料(原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书)中。使用国产原料药的申请人,应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药的,应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中,研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的,必须经国家食品药品监督管理局批准。
  5.对用于育龄人群的药物,应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。
  6.对于临床预期连续用药6个月以上(含6个月)或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物,均应提供致癌性试验或文献资料;对于下列情况的药物,需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料:
  (1)新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的;
  (2)在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的;
  (3)致突变试验结果为阳性的。
  7.作用于中枢神经系统的新药,如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药,应当报送药物依赖性试验资料。
  8.属注册分类1的,一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。
  9.属注册分类1中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”,应当报送消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学(一般为急性毒性)等反映其立题合理性的研究资料或者相关文献资料。在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性(与药理作用无关)明显增加时,还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑,提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性(一般为3个月以内)或者其他毒理研究资料(如生殖毒性)。
  10.属注册分类1中“由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物”,如其组份中不含本说明6所述物质,可以免报资料项目23~25。
  11.属注册分类1中“新的复方制剂”,应当报送资料项目22。
  12.属注册分类1中“新的复方制剂”,一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料,如重复给药毒性试验显示其毒性不增加,毒性靶器官也未改变,可不提供资料项目27。
  13.属注册分类1中“新的复方制剂”,如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的,可免报资料项目23~25。
  14.属注册分类2的,其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或相关的毒理研究资料(如重复给药毒性试验和/或局部毒性试验)。
  15.属注册分类3中“改变给药途径,已在境外上市销售的制剂”,应当重视制剂中的辅料对药物吸收或者局部毒性的影响,必要时提供其药代动力学试验或者相关毒理研究资料。
  16.属注册分类4的,应当提供与已上市销售药物比较的药代动力学、主要药效学、一般药理学和急性毒性试验资料,以反映改变前后的差异,必要时还应当提供重复给药毒性和其他药理毒理研究资料。如果改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)而制成的药物已在国外上市销售,则按注册分类3的申报资料要求办理。
  17.局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外,应当报送资料项目21,必要时应当进行局部吸收试验。
  18.对于存在明显安全性担忧(如安全性范围比较小、给药剂量明显增加)的缓、控释制剂,一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。


  五、临床试验要求
  1.属注册分类1和2的,应当进行临床试验。
  (1)临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求;
  (2)临床试验的最低病例数(试验组)要求:
  I期为20至30例,II期为100例,III期为300例,IV期为2000例。
  (3)避孕药的I期临床试验应当按照本办法的规定进行;II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验;III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验;IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素,完成足够样本量的研究工作。
  2.属注册分类3和4的,应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的,每个主要适应症的病例数不少于60对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。
  属于下列二种情况的,可以免予进行人体药代动力学研究:
  (1)局部用药,且仅发挥局部治疗作用的制剂;
  (2)不吸收的口服制剂。
  3.属注册分类5的,临床试验按照下列原则进行:
  (1)口服固体制剂应当进行生物等效性试验,一般为18至24例;
  (2)难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂,应当进行临床试验,临床试验的病例数至少为100对;
  (3)缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验,临床试验的病例数至少为100对;
  (4)注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的,单一活性成份注射剂,临床试验的病例数至少为100对;多组份注射剂,临床试验的病例数至少为300例(试验药);脂质体、微球、微乳等注射剂,应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。
  4.对于注册分类6中的口服固体制剂,应当进行生物等效性试验,一般为18至24例。
  需要用工艺和标准控制药品质量的,应当进行临床试验,临床试验的病例数至少为100对。
  5.减免临床试验的申请,应当在申请药品注册时一并提出,并详细列出减免临床试验的理由及相关资料。对于已批准进行临床试验的,除《药品注册管理办法》规定可以减免临床试验的情况外,一般不再批准减免试验。如完成临床试验确有困难的,申请人应当提出申请,详细说明减免临床试验的依据和方案,从临床统计学、试验入组病人情况等各个方面论证其合理性。
  6.临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品,需经国家食品药品监督管理局批准,并经口岸药品检验所检验合格方可用于临床试验。临床试验阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行:
  (1)原开发企业的品种;
  (2)具有明确临床试验数据的同品种;
  (3)活性成份和给药途径相同,但剂型不同的品种;
  (4)作用机制相似,适应症相同的其他品种。


  六、进口化学药品申报资料和要求
  (一)申报资料项目要求
  1.申报资料按照化学药品《申报资料项目》要求报送。申请未在国内外获准上市销售的药品,按照注册分类1的规定报送资料;其他品种按照注册分类3的规定报送资料。也可以报送ICH规定的CTD资料,但“综述资料”部分应按照化学药品《申报资料项目》要求报送。属于注册分类1的药物,应当至少是已在国外进入II期临床试验的药物。
  2.资料项目5药品说明书、起草说明及相关参考文献,尚需提供生产国家或者地区药品管理机构核准的原文说明书,在生产国家或者地区上市使用的说明书实样,并附中文译本。资料项目6尚需提供该药品在生产国家或者地区上市使用的包装、标签实样。
  3.资料项目28应当报送该药品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
  4.全部申报资料应当使用中文并附原文,其他文种的资料可附后作为参考。中文译文应当与原文内容一致。
  5.药品标准的中文本,必须符合中国国家药品标准的格式。
  (二)资料项目2证明性文件的要求和说明
  1.资料项目2证明性文件包括以下资料:
  (1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。
  属于注册分类1的药物,证明文件可于完成在中国进行的临床试验后,与临床试验报告一并报送;但在申报临床试验时,必须提供药品生产国家或地区药品管理机构出具的该药物的生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。
  (2)由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的,应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
  境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书及其中文译本,以及中国代理机构的《营业执照》复印件。
  (3)申请的药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明。
  2.说明:
  (1)申请人提供的国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件,应当符合世界卫生组织推荐的统一格式。其他格式的文件,必须经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。
  (2)在一地完成制剂生产由另一地完成包装的,应当提供制剂厂或包装厂所在国家或地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。
  (3)未在生产国家或者地区获准上市销售的,可以提供持证商总部所在国或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。提供持证商总部所在国或者地区以外的其他国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件的,经国家食品药品监督管理局认可。
  (4)原料药可提供生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该原料药上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。也可提供欧洲药典适用性证明文件(CEP,CertificateofSuitabilitytotheMonographsoftheEuropeanPharmacopeia)与附件,或者该原料药主控系统文件(DMF,DrugMasterFile)的文件号以及采用该原料药的制剂已在国外获准上市的证明文件及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。
  (5)申请国际多中心临床试验的,应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。
  (6)对于生产国家或地区按食品管理的原料药或者制剂,应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件,或有关机构出具的该生产企业符合ISO9000质量管理体系的证明文件,和该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件。
  (三)在中国进行临床试验的要求
  1.申请未在国内外获准上市销售的药物,应当按照注册分类1的规定进行临床试验。
  2.申请已在国外上市销售但尚未在中国境内上市销售的药品,应当按照注册分类3的规定进行临床试验。
  3.申请与国内已上市销售药品的剂型不同,但给药途径相同的药品,如果其资料项目28符合要求,可以按照注册分类5的规定进行临床试验;不符合要求的,应当按照注册分类3的规定进行临床试验。
  4.申请已有国家药品标准的制剂,如果其资料项目28符合要求,可以按照注册分类6的规定进行临床试验;不符合要求的,应当按照注册分类3的规定进行临床试验。申请已有国家药品标准的原料药不需进行临床试验。
  5.单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药,应当使用其制剂进行临床试验。


  七、放射性药品申报资料和要求
  (一)申报资料项目要求
  1.申报放射性药品:应当按照放射化学品、药盒及制剂,参照化学药品相应类别及《申报资料项目》要求分别组织申报资料。其中资料项目22、26可以免报。
  2.申报诊断用放射性药品:可免报资料24、25。
  3.申报放射化学品、药盒:可免报资料项目17、18。申报药盒时还应报送制剂项下要求的资料。
  (二)申报资料项目说明
  1.资料项目8按下列要求报送:
  (1)放射化学品:应提供所用核素生产方式的选定、照射条件、核反应式、辐照后靶材料的化学处理工艺(附化学反应式及工艺流程图),详细操作步骤,可能产生的放射性核杂质,精制(纯化)方法,所用化学试剂(特别是靶材料)的规格标准及分析测试数据,国内外有关文献资料。
  (2)药盒:应提供药盒处方选定的依据及制备工艺路线、反应条件、操作步骤,药盒中各组份原料的质量标准。若某一组份为自行制备,应提供详细的合成路线选定的依据、合成工艺流程、化学反应式、反应条件、操作步骤、投料量、收得率及可能产生或夹杂的杂质,各步中间体质控方法,最终产品精制(纯化)的方法,原料的质量标准,国内外有关文献资料。
  (3)制剂:应提供制剂的处方选定的依据、制备工艺、反应条件、操作步骤、精制或纯化的方法,原料的质量标准及分析测试数据,国内外有关文献资料。
  2.资料项目9按下列要求报送:
  (1)放射化学品:应当提供其结构确证的试验资料(图谱、数据及综合解析等)以及国内外文献资料。若含有国家标准尚未收载的放射性核素,还应提供该核素的衰变纲图,确证其核性质的试验数据(或图谱)以及与国内外公认的该核素的核性质进行比较的试验资料及文献资料。
  (2)药盒:应提供药盒的详细组份及其用量,并说明各组份在药盒中的作用。自行制备的组份,应当提供其结构确证的试验资料(图谱、数据及综合解析等)以及国内外文献资料。
  (3)制剂:应当提供确证其结构的试验数据。如确有困难,应说明理由,并进行合理推断可能存在的结构或引用文献依据。
  3.资料项目10按下列要求报送:
  (1)放射化学品:应当根据样品的特性和具体情况确定理化常数研究项目、纯度检查内容、含量测定方法以及方法确定的依据等。如:放射性核纯度及主要核杂质的含量、放射性活度、化学纯度等,并提供详细测定方法和测定数据。
  (2)药盒:应提供性状、鉴别、溶液的澄清度、pH值等分析测试方法、原理及数据,主要组份含量测定方法的选定及试验研究数据,无菌、细菌内毒素检查方法及限度的研究资料。
  (3)制剂:应当提供理化性质、性状、鉴别及原理、pH值、放射性核纯度(包括主要核杂质)、放射化学纯度、放射性活度、化学纯度的测定方法及试验数据等资料。若为注射液还应提供无菌、细菌内毒素检查方法及数据,细菌内毒素限度规定的依据等资料。
  4.资料项目17按下列要求报送:
  (1)诊断用放射性药品:应当提供实验动物的靶器官及全身显像或模拟临床功能测定试验的研究方法、试验条件和结果解释等资料,试验观察各时限的显像或功能测定结果的图像照片或其复印件。
  (2)治疗用放射性药品:应当提供治疗主要适应症的动物模型试验资料,并提供本品或同类药物国内外有关药效学研究的详细文献资料。
  5.资料项目19按下列要求报送:
  注册分类1和3的放射性药品主要原料,应当进行小鼠急性毒性试验,药盒及制剂可进行异常毒性试验。若主要原料的合成精制产量有限,临床用量又极微,也可采用异常毒性试验。
  6.资料项目20按下列要求报送:
  (1)注册分类1的治疗用放射性药品,应当提供大鼠和狗的长期毒性试验资料,医学内照射吸收剂量(MIRD)的试验资料及文献资料。
  (2)注册分类1的诊断、治疗用放射性药品,应当提供药品中放射性核素完全衰变后的内照射吸收剂量,人体靶器官和非靶器官的吸收剂量的估算或国外相同或同类药物的文献资料。
  (三)临床试验要求
  放射性药品的临床试验,一般按照化学药品相应类别的要求进行。特殊情况下,临床试验的病例数在满足统计学要求的情况下可适当调整。
  (四)定义
  本要求中所指的放射化学品、药盒及制剂的定义如下:
  放射化学品:系指直接用于放射性药品制剂的制备,含有放射性核素的物质。
  药盒:系指与放射化学品配套使用,临用前快速配制放射性药品的一组待标记配体、还原剂、氧化剂、分离剂等组份的总称。
  制剂:系指放射性核素与其他原料经过加工后制成的放射性药品。


附件3:
生物制品注册分类及申报资料要求

第一部分 治疗用生物制品

  一、注册分类
  1.未在国内外上市销售的生物制品。
  2.单克隆抗体。
  3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。
  4.变态反应原制品。
  5.由人的、动物的组织或者体液提取的,或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
  6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
  7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
  8.含未经批准菌种制备的微生态制品。
  9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失,因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰,对产物进行化学修饰等)。
  10.与已上市销售制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达体系、宿主细胞等)。
  11.首次采用DNA重组技术制备的制品(例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)。
  12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药,或者由局部用药改为全身给药的制品。
  13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。
  14.改变给药途径的生物制品(不包括上述12项)。
  15.已有国家药品标准的生物制品。


  二、申报资料项目
  (一)综述资料
  1.药品名称。
  2.证明性文件。
  3.立题目的与依据。
  4.研究结果总结及评价。
  5.药品说明书样稿、起草说明及参考文献。
  6.包装、标签设计样稿。


  (二)药学研究资料
  7.药学研究资料综述。
  8.生产用原材料研究资料:
  (1)生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料;
  (2)生产用细胞的来源、构建(或筛选)过程及鉴定等研究资料;
  (3)种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料;
  (4)生产用其它原材料的来源及质量标准。
  9.原液或原料生产工艺的研究资料,确定的理论和实验依据及验证资料。
  10.制剂处方及工艺的研究资料,辅料的来源和质量标准,及有关文献资料。
  11.质量研究资料及有关文献,包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。
  12.临床试验申请用样品的制造和检定记录。
  13.制造和检定规程草案,附起草说明及检定方法验证资料。
  14.初步稳定性研究资料。
  15.直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。


  (三)药理毒理研究资料
  16.药理毒理研究资料综述。
  17.主要药效学试验资料及文献资料。
  18.一般药理研究的试验资料及文献资料。
  19.急性毒性试验资料及文献资料。
  20.长期毒性试验资料及文献资料。
  21.动物药代动力学试验资料及文献资料。
  22.遗传毒性试验资料及文献资料。
  23.生殖毒性试验资料及文献资料。
  24.致癌试验资料及文献资料。
  25.免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。
  26.溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。
  27.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
  28.依赖性试验资料及文献资料。


  (四)临床试验资料
  29.国内外相关的临床试验资料综述。
  30.临床试验计划及研究方案草案。
  31.临床研究者手册。
  32.知情同意书样稿及伦理委员会批准件。
  33.临床试验报告。


  (五)其他
  34.临床前研究工作简要总结。
  35.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。
  36.对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据,以及修改后的制造及检定规程。
  37.稳定性试验研究资料。

  38.连续3批试产品制造及检定记录。

  三、申报资料要求
  (一)治疗用生物制品申报资料项目表(资料项目1~15,29~38)


  注:1.“+”指必须报送的资料;
    2.“-”指可以免报的资料;
    3.“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。


  (二)治疗用生物制品药理毒理研究资料项目要求(资料项目16~28)


  注:1.“+”指必须报送的资料;
    2.“-”指可以免报的资料;
    3.“±”指根据申报品种的具体情况要求或不要求。


  四、申报资料说明
  (一)申请临床试验报送资料项目1~31;完成临床试验后报送资料项目1~6、15和29~38。


  (二)对综述资料的说明
  1.资料项目1药品名称,包括:通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。新制定的名称,应说明依据。
  2.资料项目2证明性文件包括:
  (1)申请人机构合法登记证明文件(营业执照等)、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
  (2)申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
  (3)申请新生物制品生产和/或新药证书时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准;
  (4)直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
  3.资料项目3立题目的与依据,包括:国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述;对该品种的创新性、可行性等的分析资料。
  4.资料项目4研究结果总结及评价,包括:研究结果总结,安全、有效、质量可控以及风险/效益等方面的综合评价。
  5.资料项目5药品说明书样稿、起草说明及参考文献,包括:按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明,相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。


  (三)对药学研究资料的说明
  1.生产用原材料涉及牛源性物质的,需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。
  2.由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品,其生产工艺中应包含有效的病毒去除/灭活工艺步骤,并应提供病毒去除/灭活效果验证资料。
  3.生产过程中加入对人有潜在毒性的物质,应提供生产工艺去除效果的验证资料,制定产品中的限量标准并提供依据。
  4.资料项目11质量研究资料中包括:制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料,对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。生产工艺确定以后,应根据测定方法验证结果及对多批试制产品的检定数据,用统计学方法分析确定质量标准,并结合制品安全有效性研究结果及稳定性考察数据等分析评价拟定标准的合理性。
  5.按注册分类15申报的生物制品,原则上其质量标准不得低于已上市同品种。
  6.申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符,上市前后的生产规模应保持相对的一致性;如上市后的生产规模有较大幅度变化,则需按照补充申请重新申报。


  (四)对药理毒理研究资料的说明
  1.鉴于生物制品的多样性和复杂性,药理毒理方面的资料项目要求可能并不适用于所有的治疗用生物制品。注册申请人应基于制品的作用机制和自身特点,参照相关技术指导原则,科学、合理地进行药理毒理研究。如果上述要求不适用于申报制品,注册申请人应在申报资料中予以说明,必要时应提供其他相关的研究资料。
  2.原则上,应采用相关动物进行生物制品的药理毒理研究;研究过程中应关注生物制品的免疫原性对动物试验的设计、结果和评价的影响;某些常规的研究方法如果不适用于申报制品,注册申请人应在申报资料中予以说明,必要时应提供其他相关的研究资料。
  3.常规的遗传毒性试验方法一般不适用于生物制品,因此通常不需要进行此项试验;但如果制品存在特殊的安全性担忧,则应报送相关的研究资料。
  4.对用于育龄人群的生物制品,注册申请人应结合其制品特点、临床适应症等因素对制品的生殖毒性风险进行评价,必要时应报送生殖毒性研究资料。
  5.常规的致癌试验方法不适用于大部分生物制品,但注册申请人应结合制品的生物活性、临床用药时间、用药人群等因素对制品的致癌风险进行评价。如果制品可能存在致癌可能,应报送相关的研究资料。
  6.注射剂、栓剂、眼用制剂、喷雾剂以及外用的溶液剂、软膏剂、乳膏剂和凝胶剂应报送局部刺激性研究资料。注射剂和可能引起溶血反应的生物制品应进行溶血性试验。
  7.对于存在药物依赖性担忧(如需反复使用、可作用于中枢神经系统)的制品,注册申请人应根据制品的作用机制评价其产生依赖性的可能,必要时应报送依赖性研究资料。
  8.注册分类2的制品(单克隆抗体):
  (1)当抗原结合资料表明,灵长类为最相关种属时,应考虑采用此类动物进行单克隆抗体的主要药效学和药代动力学研究。
  (2)涉及毒理和药代动力学试验时,应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验。无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物,且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性,可免报毒理研究资料,并需提供相关依据。
  (3)免疫毒性研究应考察单克隆抗体与非靶组织结合的潜在毒性反应,如与人组织或者细胞的交叉反应性等。如有合适的模型,交叉反应试验除了体外试验,还应在动物体内进行。对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)的抗体,还应考虑进行一种以上动物重复剂量的动物毒性试验,在毒性试验设计和结果评价中尤其应关注其与非靶组织结合的潜在毒性反应。
  9.注册分类3的制品(基因治疗制品)的药理毒理研究应关注以下内容:
  (1)研究应采用相关动物进行。原则上,基因治疗制品的相关动物对基因表达产物的生物反应应与人体相关;如果制品采用病毒载体,动物还应对野生型病毒易感。
  (2)常规的药代动力学研究方法并不适用于基因治疗制品。此类制品的药动学研究应重点考察导入基因的分布、消除,基因是否整合于宿主体细胞和生殖细胞基因组;基因表达产物的药代动力学行为;载体物质的分布和消除等。
  (3)应根据导入基因和基因表达产物的分布和消除数据,同时结合临床用药人群和用药时间等因素评价制品产生遗传毒性、致癌性和生殖毒性的可能,必要时应提供相关研究资料。
  10.注册分类5中的人血液制品,如使用剂量不超过生理允许剂量范围,且未进行特殊工艺的处理,未使用特殊溶剂,在提出相关资料或证明后,可免报安全性研究资料(资料项目19~28)。
  11.对注册分类7、10和15的生物制品,应首先从比较研究角度分析评价其制备工艺、质量标准和生物学活性(必要时包括药代动力学特征)与已上市销售制品的一致性。在上述方面与已上市制品基本相同,且已上市制品具有确切的临床安全性和有效性的前提下,毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究,长期毒性试验的期限可仅为一个月;主要药效学方面可仅提供1-2项主要动物药效学试验,也可结合质量标准中的活性检测来综合考虑。注册申请人若能充分确证其与已上市制品的一致性,也可提出理由申请减免相应的药理毒理研究。
  12.对于注册分类8的制品,应考虑进行对正常菌群影响的研究。
  13.对于注册分类13的制品,应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑,选择相应的试验项目。
  (1)对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变,一般仅需提供溶血性和局部刺激性试验;根据处方变化情况,必要时需提供其他相关毒性研究资料;
  (2)脂质体等可能改变原制品药代动力学行为的特殊制剂,应在新旧剂型动物药代动力学比较研究数据的基础上,结合制品的性质、安全范围、临床适应症和用药人群等因素设计药理毒理研究,并提交相关研究资料。
  14.对于注册分类14的制品,如果有充分的试验和/或文献依据证实其与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似,则可提出减免该类制品的某些研究项目。


  (五)其他
  1.体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报并提供相关技术资料。
  2.生物制品增加新适应症的,按照该药品相应的新药注册分类申报并提供相关资料。如药学方面无改变且临床用药剂量和周期未增加,可免报相应的药学、毒理和药代动力学研究资料。


  五、关于临床试验的说明
  1.申请新药应当进行临床试验。
  2.临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。
  3.临床试验的最低病例数(试验组)要求为:Ⅰ期:20例,Ⅱ期:100例,Ⅲ期:300例。
  4.注册分类1~12的制品应当按新药要求进行临床试验。
  5.注册分类13~15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。
  6.对创新的缓控释制剂,应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。


  六、进口治疗用生物制品申报资料和要求
  (一)申报资料项目要求
  申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的制品,按照注册分类1的规定报送资料;申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品,按照注册分类7的规定报送资料;申请已在国内上市销售的生物制品,按照注册分类15的规定报送资料。


  (二)资料项目2证明性文件的要求和说明
  1.资料项目2证明性文件包括以下资料:
  (1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。
申请未在国内外获准上市销售的制品,本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后,与临床试验报告一并报送。
  (2)由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的,应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
  境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书及其中文译本,以及中国代理机构的《营业执照》复印件。
  (3)申请的制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
  2.说明
  (1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件,须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证;
  (2)在一地完成制剂生产由另一地完成包装的,应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件;
  (3)未在生产国家或者地区获准上市销售的制品,可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件,并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件须由生产国家或者地区药品主管机构出具。


  (三)其他资料项目的要求
  1.资料项目29应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
  2.全部申报资料应当使用中文并附原文,且中文译文应当与原文内容一致。
  3.生物制品标准的中文本,必须符合中国国家药品标准的格式。


  (四)在中国进行临床试验的要求
  1.申请未在国内外上市销售的生物制品,应当按照注册分类1的规定申请临床试验。
  2.申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品,应当按照注册分类7的规定申请临床试验。
  3.申请已有国家药品标准的生物制品,应当按照注册分类15的规定申请临床试验。


第二部分 预防用生物制品
  一、注册分类
  1.未在国内外上市销售的疫苗。
  2.DNA疫苗。
  3.已上市销售疫苗变更新的佐剂,偶合疫苗变更新的载体。
  4.由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗。
  5.采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗(流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外)。
  6.已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。
  7.采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。
  8.与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
  9.更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗;采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。
  10.改变灭活剂(方法)或者脱毒剂(方法)的疫苗。
  11.改变给药途径的疫苗。
  12.改变国内已上市销售疫苗的剂型,但不改变给药途径的疫苗。
  13.改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
  14.扩大使用人群(增加年龄组)的疫苗。
  15.已有国家药品标准的疫苗。

  二、申报资料项目
  1.综述资料:
  (1)新制品名称;
  (2)证明性文件;
  (3)选题目的和依据;
  (4)药品说明书样稿、起草说明及参考文献;
  (5)包装、标签设计样稿。
  2.研究结果总结及评价资料。
  3.生产用菌(毒)种研究资料:
  (1)菌(毒)种的来源、特性和鉴定资料;
  (2)种子批的建立和检定资料;
  (3)菌(毒)种传代稳定性研究资料;
  (4)中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。
  4.生产用细胞基质研究资料:
  (1)细胞基质的来源、特性和鉴定资料;
  (2)细胞库的建立和检定资料;
  (3)细胞的传代稳定性研究资料;
  (4)中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告;
  (5)培养液及添加成份的来源、质量标准等。
    5.生产工艺研究资料:
  (1)疫苗原液生产工艺的研究资料,确定的理论和实验依据及验证资料;
  (2)制剂的处方和工艺及其确定依据,辅料的来源及质量标准。
  6.质量研究资料,临床前有效性及安全性研究资料:
  (1)质量研究及注册标准研究资料;
  (2)检定方法的研究以及验证资料;
  (3)与同类制品比较研究资料;
  (4)产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料;
  (5)动物过敏试验研究资料;
  (6)动物安全性评价资料。
  7.制造及检定规程草案,附起草说明和相关文献。
  8.临床试验申请用样品的制造检定记录。
  9.初步稳定性试验资料。
  10.生产、研究和检定用实验动物合格证明。
  11.临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。
  12.临床前研究工作总结。
  13.国内外相关的临床试验综述资料。
  14.临床试验总结报告,包括临床试验方案、知情同意书样稿、伦理委员会批准件等。
  15.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。
  16.确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。
  17.对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据,以及修改后的制造及检定规程。
  18.连续三批试产品的制造及检定记录。