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药品注册管理办法(三)

附件1:
中药、天然药物注册分类及申报资料要求


  本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。


  本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。


  一、注册分类及说明
  (一)注册分类
  1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。
  2.新发现的药材及其制剂。
  3.新的中药材代用品。
  4.药材新的药用部位及其制剂。
  5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
  6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
  7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
  8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
  9.仿制药。


  (二)说明
  注册分类1~6的品种为新药,注册分类7、8按新药申请程序申报。
  1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂,其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。
  2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范(统称“法定标准”)收载的药材及其制剂。
  3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。
  4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。
  5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂,其有效部位含量应占提取物的50%以上。
  6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括:
  6.1中药复方制剂;
  6.2天然药物复方制剂;
  6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。
  中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括:来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。
  天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方,其适应症用现代医学术语表述。
  中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品,天然药物和化学药品,以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。
  7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。
  8.“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。
  9.“仿制药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。


  二、申报资料项目及说明
  (一)申报资料项目
  综述资料:
  1.药品名称。
  2.证明性文件。
  3.立题目的与依据。
  4.对主要研究结果的总结及评价。
  5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
  6.包装、标签设计样稿。
  药学研究资料:
  7.药学研究资料综述。
  8.药材来源及鉴定依据。
  9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植(培育)技术、产地加工和炮制方法等。
  10.药材标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料。
  11.提供植物、矿物标本,植物标本应当包括花、果实、种子等。
  12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料,辅料来源及质量标准。
  13.化学成份研究的试验资料及文献资料。
  14.质量研究工作的试验资料及文献资料。
  15.药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料。
  16.样品检验报告书。
  17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
  18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
  药理毒理研究资料:
  19.药理毒理研究资料综述。
  20.主要药效学试验资料及文献资料。
  21.一般药理研究的试验资料及文献资料。
  22.急性毒性试验资料及文献资料。
  23.长期毒性试验资料及文献资料。
  24.过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。
  25.遗传毒性试验资料及文献资料。
  26.生殖毒性试验资料及文献资料。
  27.致癌试验资料及文献资料。
  28.动物药代动力学试验资料及文献资料。
  临床试验资料:
  29.临床试验资料综述。
  30.临床试验计划与方案。
  31.临床研究者手册。
  32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
  33.临床试验报告。


  (二)说明
  1.申报资料项目说明
  综述资料:
  (1)资料项目1药品名称包括:
  ①中文名;
  ②汉语拼音名;
  ③命名依据。
  (2)资料项目2证明性文件包括:
  ①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件,申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
  ②申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
  ③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件;
  ④申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件;
  ⑤直接接触药品的包装材料(或容器)的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》复印件;
  ⑥其他证明文件。
  如为进口申请,还应提供:
  ①生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书;出口国物种主管当局同意出口的证明;
  ②由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的,应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件;
  境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书以及中国代理机构的《营业执照》复印件;
  ③安全性试验资料应当提供相应的药物非临床研究质量管理规范证明文件;临床试验用样品应当提供相应的药品生产质量管理规范证明文件。
  (3)资料项目3立题目的与依据:中药材、天然药物应当提供有关古、现代文献资料综述。中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据,国内外研究现状或生产、使用情况的综述,以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析,包括和已有国家标准的同类品种的比较。中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。
  (4)资料项目4对研究结果的总结及评价:包括申请人对主要研究结果进行的总结,以及从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评价。
  (5)资料项目5药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献:包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的最新文献。
  药学研究资料:
  (6)资料项目16样品检验报告书:是指对申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告,完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。
  药理毒理研究资料:
  (7)资料项目24过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料:根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药,应提供药物依赖性试验资料。
  (8)资料项目25遗传毒性试验资料及文献资料:如果处方中含有无法定标准的药材,或来源于无法定标准药材的有效部位,以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药),应报送遗传毒性试验资料。
  (9)资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料:用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药),应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。
  (10)资料项目27致癌试验资料及文献资料:新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的,必须提供致癌试验资料及文献资料。


  2.申报资料的具体要求
  (1)申请新药临床试验,一般应报送资料项目1~4、7~31。
  (2)完成临床试验后申请新药生产,一般应报送资料项目1~33以及其他变更和补充的资料,并详细说明变更的理由和依据。
  (3)申请仿制药(中药、天然药物注射剂等需进行临床试验的除外),一般应报送资料项目2~8、12、15~18。
  (4)进口申请提供的生产国家或者地区政府证明文件及全部技术资料应当是中文本并附原文;其中质量标准的中文本必须按中国国家药品标准规定的格式整理报送。
  (5)由于中药、天然药物的多样性和复杂性,在申报时,应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。如果减免试验,应当充分说明理由。
  (6)中药、天然药物注射剂的技术要求另行制定。
  (7)对于“注册分类1”的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份及其制剂,当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似,或预期连续用药6个月以上,或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时,必须提供致癌性试验资料。
  申请“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份及其制剂”,如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂,则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较,以证明其优势和特点。
  (8)对于“注册分类3”的新的中药材代用品,除按“注册分类2”的要求提供临床前的相应申报资料外,还应当提供与被替代药材进行药效学对比的试验资料,并应提供进行人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料,如果代用品为单一成份,尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。
  新的中药材代用品获得批准后,申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理,但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。
  (9)对于“注册分类5”未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等中提取的有效部位及其制剂,除按要求提供申报资料外,尚需提供以下资料:
  ①申报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料;申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成份研究资料及文献资料;
  ②由数类成份组成的有效部位,应当测定每类成份的含量,并对每类成份中的代表成份进行含量测定且规定下限(对有毒性的成份还应该增加上限控制);
  ③申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂,如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份,则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较,以证明其优势和特点。
  (10)对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂按照不同类别的要求应提供资料为:
  ①中药复方制剂,根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料,具体要求另行规定;
  ②天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料;
  ③处方中如果含有无法定标准的药用物质,还应当参照相应注册分类中的要求提供相关的申报资料;
  ④中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准,申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响(增效、减毒或互补作用)的比较性研究试验资料及文献资料,以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料;申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性,并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药品(单方或复方)必须被国家药品标准收载。
  (11)对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同,其中无法通过药效或临床试验证实的,应当提供相应的资料。
  (12)对于“注册分类9”仿制药应与被仿制品种一致,必要时还应当提高质量标准。
  (13)关于临床试验
  ①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求;
  ②临床试验的最低病例数(试验组)要求:Ⅰ期为20~30例,Ⅱ期为100例,Ⅲ期为300例,Ⅳ期为2000例;
  ③属注册分类1、2、4、5、6的新药,以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种,应当进行Ⅳ期临床试验;
  ④生物利用度试验一般为18~24例;
  ⑤避孕药Ⅰ期临床试验应当按照本办法的规定进行,Ⅱ期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验,Ⅲ期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验,Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素,完成足够样本量的研究工作;
  ⑥新的中药材代用品的功能替代,应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究,每个功能或主治病证需经过2种以上中药制剂进行验证,每种制剂临床验证的病例数不少于100对;
  ⑦改剂型品种应根据工艺变化的情况和药品的特点,免除或进行不少于100对的临床试验;
  ⑧仿制药视情况需要,进行不少于100对的临床试验;
  ⑨进口中药、天然药物制剂按注册分类中的相应要求提供申报资料,并应提供在国内进行的人体药代动力学研究资料和临床试验资料,病例数不少于100对;多个主治病证或适应症的,每个主要适应症的病例数不少于60对。


  三、申报资料项目表及说明

  (一)中药、天然药物申报资料项目表


  (二)说明
  1.“+”指必须报送的资料;
  2.“-”指可以免报的资料;
  3.“±”指可以用文献综述代替试验研究或按规定可减免试验研究的资料;
  4.“▲”具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供,否则必须提供资料;
  5.“* ”按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。


附件2:

化学药品注册分类及申报资料要求


  一、注册分类
  1.未在国内外上市销售的药品:
  (1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂;
  (2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂;
  (3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂;
  (4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物;
  (5)新的复方制剂;
  (6)已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
  2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
  3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品:
  (1)已在国外上市销售的制剂及其原料药,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂;
  (2)已在国外上市销售的复方制剂,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂;
  (3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂;
  (4)国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。
  4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
  5.改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂。
  6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。


  二、申报资料项目
  (一)综述资料
  1.药品名称。
  2.证明性文件。
  3.立题目的与依据。
  4.对主要研究结果的总结及评价。
  5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。
  6.包装、标签设计样稿。
  (二)药学研究资料
  7.药学研究资料综述。
  8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料;制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
  9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
  10.质量研究工作的试验资料及文献资料。
  11.药品标准及起草说明,并提供标准品或者对照品。
  12.样品的检验报告书。
  13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。
  14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
  15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
  (三)药理毒理研究资料
  16.药理毒理研究资料综述。
  17.主要药效学试验资料及文献资料。
  18.一般药理学的试验资料及文献资料。
  19.急性毒性试验资料及文献资料。
  20.长期毒性试验资料及文献资料。
  21.过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。
  22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
  23.致突变试验资料及文献资料。
  24.生殖毒性试验资料及文献资料。
  25.致癌试验资料及文献资料。
  26.依赖性试验资料及文献资料。
  27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。
  (四)临床试验资料
  28.国内外相关的临床试验资料综述。
  29.临床试验计划及研究方案。
  30.临床研究者手册。
  31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
  32.临床试验报告。


  三、申报资料项目说明
  1.资料项目1药品名称:包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音,并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称,应当说明命名依据。
  2.资料项目2证明性文件:
  (1)申请人机构合法登记证明文件(营业执照等)、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件,申请生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
  (2)申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
  (3)麻醉药品、精神药品和放射性药品需提供研制立项批复文件复印件;
  (4)完成临床试验后申报生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件及临床试验用药的质量标准;
  (5)申请制剂的,应提供原料药的合法来源证明文件,包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件;
  (6)直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
  3.资料项目3立题目的与依据:包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况,制剂研究合理性和临床使用必需性的综述。
  4.资料项目4对研究结果的总结及评价:包括申请人对主要研究结果进行的总结,并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。
  5.资料项目5药品说明书、起草说明及相关参考文献:包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。
  6.资料项目7药学研究资料综述:是指所申请药物的药学研究(合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等)的试验和国内外文献资料的综述。
  7.资料项目8原料药生产工艺的研究资料:包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件(温度、压力、时间、催化剂等)和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等,并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物,尚应包括对工艺验证的资料。
  制剂处方及工艺研究资料:应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。
  8.资料项目10质量研究工作的试验资料及文献资料:包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。
  9.资料项目11药品标准及起草说明,并提供标准品或者对照品:质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式,并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等,应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度,有不同的,应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料,说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。
  药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。
  10.资料项目12样品的检验报告书:指申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告,完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。
  11.资料项目14药物稳定性研究的试验资料:包括影响因素试验、采用直接接触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。
  12.资料项目16药理毒理研究资料综述:是指所申请药物的药理毒理研究(包括药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等)的试验和国内外文献资料的综述。
  13.资料项目27非临床药代动力学试验资料及文献资料:是指所申请药物的体外和体内(动物)药代动力学(吸收、代谢、分布、排泄)试验资料和文献资料。
  14.资料项目28国内外相关的临床试验资料综述:是指国内外有关该品种临床试验的文献、摘要及近期追踪报道的综述。
  15.资料项目29临床试验计划及研究方案:临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述,并有所报送的研究资料支持。临床试验计划及研究方案应科学、完整,并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要。
  16.资料项目30临床研究者手册:是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编,目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料,帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案。研究者手册应当简明、客观。