世界首例！ 基于家系遗传信息的多基因病植入前胚胎风险评分——PGT-P优选低风险糖尿病试管婴儿在复旦大学附属妇产科医院诞生

世界首例！
基于家系遗传信息的多基因病植入前胚胎风险评分——PGT-P优选低风险糖尿病试管婴儿在复旦大学附属妇产科医院诞生

       近日，复旦大学附属妇产科医院生殖医学中心黄荷凤院士团队，在中国范围内首次实施胚胎植入前遗传学检测-多基因病（Preimplantation Genetic Testing for Polygenic Disease，PGT-P）技术（下文简称PGT-P技术），通过多基因疾病遗传风险评估模型，结合对2型糖尿病家族中多位家庭成员的基因型-表型的综合分析，创新性地提出基于家系遗传信息的多基因疾病风险评分方法，对胚胎进行2型糖尿病的多基因遗传风险评估，选择2型糖尿病风险最低的胚胎进行移植并获得临床妊娠，最终于2022年8月2日，成功诞下一名男婴。
       章菲（化名）丈夫余先生因患有严重畸精症和2型糖尿病，婚后6年未孕。余先生的父亲、叔伯及堂哥等多名家属也患有相同疾病，而且本人和堂哥的发病年龄都比父辈的提前，需长期口服药物治疗，家族受到疾病困扰已久。
       三年前，夫妻双方至黄荷凤院士门诊就诊，希望可以借助团队专业的辅助生殖技术生育宝宝，更希望宝宝能免受家族中高发的2型糖尿病的困扰。
       考虑到这个家系的复杂性，多位家庭成员都患有2型糖尿病，且相对早发，黄院士首先考虑排查单基因致病因素，但经全外显子组测序，未发现与糖尿病相关的明确致病的单基因变异。黄院士耐心地为患者解答了目前第三代试管婴儿-胚胎植入前遗传学检测PGT的临床适应证和局限性，并向其解释：目前PGT仅适用于单基因遗传病，而2型糖尿病属于多基因遗传病，暂时无法通常规的PGT对2型糖尿病进行阻断。就在章菲夫妇以为走投无路的时候，黄院士告诉他们，畸精症严重影响男性的生育力，即便利用辅助生殖技术可以使女方受孕，其胚胎的非整倍体风险增高，男方畸精症的夫妇有PGT-A的临床适应证。因此可以利用PGT-A检测的剩余样本，尝试多基因病的PGT-P技术对胚胎进行检测，在PGT-A检测为整倍体胚胎中优选糖尿病低风险胚胎移植，降低患者发病风险。
       PGT-P技术是在辅助生殖过程中，对包含2型糖尿病、冠心病等在内的复杂疾病，通过多基因遗传风险评分方法对胚胎进行多基因疾病遗传风险评估，筛选疾病风险最低的胚胎移植，从而实现多基因遗传病的一级防控。
       最终患者夫妇经慎重考虑，意识到虽然PGT-P技术不能像单基因遗传病PGT一样能彻底阻断目标疾病的遗传，但仍能通过优选低风险的胚胎，来降低宝宝未来的2型糖尿病，这无疑为这个长期饱受疾病困扰的家庭带来了一丝黑暗中的希望同意。夫妇俩强烈要求开展PGT-A和PGT-P检测，并递交了伦理申请，最终，章菲夫妇的请求获得了医院伦理委员会的批准。
       由于国人2型糖尿病参考基因组数据库缺乏，如何构建能够准确预测疾病发生的多基因风险评分（PRS）模型？PGT-P的分析材料仅仅3-5个细胞，如何在如此微量的细胞中获得足够数量的SNP位点用于疾病发生的PRS？这是对章菲夫妇开展PGT-P最大的两大挑战。黄院士提出将基于大规模GWAS数据建立的2型糖尿病PRS模型先在英国生物标本库(UK Biobank)的50多万名对照人群、27497个2型糖尿病个体进行风险评分算法的测试和验证，再根据家庭遗传背景和性别等因素对不同的风险位点分配不同的权重，构建基于余先生家庭的PRS+模型，以克服常规建立的PRS模型在欧洲人群中预测较为准确，而在非欧洲队列中则准确性有限的短板。经过长达数个月的攻关，基于家系的PRS+模型构建完成，验证表明建立的优化PRS模型在家系中对各个个体的预测能力良好，可以有效应用于该家庭的PGT-P。
       功夫不负有心人，经过黄院士门诊详细的遗传咨询，章菲夫妇终于等来了可以启动PGT-A并同时进行PGT-P的一天，经两轮促排卵，共16个胚胎可以进行活检检测。为了克服少量细胞在扩增过程中因等位基因脱扣导致部分位点基因型缺失，团队采用基于chromSwift®扩增技术和基因型填充的策略，对胚胎进行全基因组检测和多基因风险评分（polygenic risk score，PRS），预测胚胎遗传易感风险。经患者知情同意，选择染色体整倍体且糖尿病风险较低的1号胚胎移植，成功妊娠，产前胎儿羊水细胞PRS分析表明，胚胎的PRS评分准确性与羊水细胞相当，一致性良好。
       由于章菲年龄偏大，妊娠期并发症风险加大，章菲怀孕后得到了红房子产科团队的保驾护航，整个孕期平稳，妊娠结局良好。
       目前高血压、糖尿病等慢性疾病流行趋势日益增加，长期以来患者的健康管理和治疗占用了大量公共卫生资源，社会不得不应对这类高发疾病带来的沉重负担。鉴于目前成人期慢病预防效果不理想，迫使我们另辟蹊径，从新角度寻求突破；PGT-P(胚胎植入前遗传学检测-多基因病)技术迈出了糖尿病等多基因遗传病的源头防控的第一步，也为未来其他与遗传高度相关的慢性疾病的源头防控提供了理论与技术依据。

（文/妇产科遗传中心  陈松长）