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(2022-04-21 中国医学论坛报)新发现!自闭症核心症状的分子机制

新发现!自闭症核心症状的分子机制

日期:2022-04-21        来源:中国医学论坛报(中国新闻A2)  通讯员:公晓红

  本报讯(通讯员 公晓红)近日,复旦大学附属妇产科医院王红艳教授团队、生命科学学院公晓红副教授团队在《分子精神病学》 Molecular Psychiatry)发表最新研究成果,该研究通过遗传改造的小鼠模型解析病源性突变的致病效应,揭示了孤独症核心症状的分子机制。

  孤独症谱系障碍(ASD)又称孤独症或自闭症,目前对其核心症状的病理机制缺乏了解,尚无有效药物进行临床干预。

  既往研究发现SHANK基因家族的SHANK2SHANK3 基因与孤独症密切相关,研究人员对孤独症病例及对照人群进行测序筛查时,发现SHANK1基因编码区在两个独立病例中重复了相同的错义突变c.2621G> Ap.R874H),具有强致病性。为了在体内水平确认并系统研究该突变对孤独症的致病性,研究人员构建了同源突变敲入小鼠模型(Shank1 R882H-KI在敲入小鼠的行为学评估上,研究人员发现Shank1 R882H-KI小鼠模型仅表现孤独症样核心

  症状即社交障碍和刻板重复行为,而没有焦虑样行为、运动异常或学习和记忆障碍等共患症状。

  继而研究人员借助活体结构磁共振成像锁定了Shank1 R882H-KI小鼠脑结构变化的关键脑区为额叶、海马和小脑。通过定量蛋白质组学和免疫印迹实验分析和验证,发现在这三个关键脑区出现一致性的mGluR1-IP3R1-calcium信号通路的显著下调,其中Homer蛋白为mGluR1受体识别Shank1蛋白所必须,额叶(Homer2)、海马(Homer1)和小脑(Homer3)三个脑区中特异性高表达的Homer蛋白均分别显著下调。既往研究发现并重视离子型谷氨酸受体在孤独症发病中的作用,本研究结果首次明确了代谢型谷氨酸受体-钙信号活性下调是孤独症核心症状的关键分子事件,对孤独症的致病机理理解又迈进一大步。